Teraapia trombotsüütidevastaste ainete ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega. Riski ja kasu suhe

Mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (NSAID), sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet (ASA), kasutatakse nüüd laialdaselt valu leevendamiseks, põletiku vähendamiseks ja palaviku alandamiseks.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAID), sealhulgas atsetüülsalitsüülhape (ASA), on nüüd laialdaselt kasutusel valu leevendamiseks, põletiku ja palaviku alandamiseks. Lisaks kasutatakse tavaliselt väikeseid ASA annuseid kardiovaskulaarsete (CVD) ja tserebrovaskulaarsete haiguste esmaseks ja sekundaarseks ennetamiseks. See on Ameerika Ühendriikides kõige levinum ravimite klass. MSPVA-sid kasutatakse sagedamini eakatel patsientidel. Üle 65-aastaste inimeste uuring näitas, et 70% neist kasutab MSPVA-sid vähemalt üks kord nädalas ja 34% patsientidest kasutab MSPVA-sid koguarvust neid iga päev [1]. Kord nädalas võetavate MSPVA-de hulgas oli ASA ülekaal (60%). 2004. aastal tehti USA-s enam kui 111 miljonit mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite retsepti, enamik neist ei olnud seotud südamehaiguste, vaid artriidi ja luu-lihaskonna haiguste patsientidega [2]. 1990. aastal diagnoositi Ameerika Ühendriikides 37,9 miljonit artriidihaiget, mis moodustas 15% riigi elanikkonnast. 2020. aastaks on oodata kasvu 59,4 miljonini, st 57% -ni võrreldes 1990. aastaga, mille tulemusel on oodata mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite tarbimise suurenemist [1]..

MSPVA-de toimemehhanism on tsüklooksügenaasi - ensüümi, mis osaleb prostaglandiinide moodustumisel arahhidoonhappest - pärssimine.

Tsüklooksügenaasil on kaks isovormi - tsüklooksügenaas-1 (COX-1) ja tsüklooksügenaas-2 (COX-2). COX-1 on peaaegu kõigis kudedes. Trombotsüütides tagab see arahhiidhappe muundamise tromboksaaniks ning mao ja soolte seintes on see limaskesta kaitsvate tsütoprotektiivsete prostaglandiinide allikas. COX-2 on tavaliselt ajus, neerukoores ja endoteelirakkudes, pakkudes prostatsükliini sünteesi [3]. Teistes kudedes on COX-2 geeni ekspressioon seotud põletikuga, näiteks selgus reumatoidartriidiga patsientide COX-2 sisalduse suurenemine liigeste sünoviaalvedelikus..

Mitteselektiivsed MSPVA-d inhibeerivad mõlemat COX isovormi. Arvatakse, et nende ainete peamise terapeutilise toime tagab toime COX-2-le, samal ajal kui COX-1 allasurumine aitab seedetrakti limaskesta kahjustada (GIT)..

Mitteselektiivsete MSPVA-de asendamiseks loodi selektiivsed COX-2 inhibiitorid (koksiibid), et saavutada sama tõhusus seedetrakti kõrvaltoimete väiksema esinemissagedusega. COX inhibiitorid mõjutavad hemostaasi oluliste regulaatorite - tromboksaani ja prostatsükliini - moodustumist. Tromboksaan moodustub peamiselt trombotsüütides, põhjustades trombotsüütide aktiveerimist, vasokonstriktsiooni ja silelihaste rakkude vohamist. Trombotsüütides moodustub ainult COX-1, seetõttu võivad COX-1 inhibeerivad ained mõjutada neis tromboksaani sünteesi. Prostatsükliini toodavad veresoonte endoteelirakud ja see pole mitte ainult trombotsüütide aktiveerimise inhibiitor, vaid sellel on ka veresooni laiendav toime. Vaskulaarsed endoteelirakud võivad ekspresseerida mõlemat COX isovormi. Nende rakkude aktiveerimine põletikuliste stiimulite ja verevoolu nihkepinge tagajärjel põhjustab COX-2 ekspressiooni. Endoteelirakkudes indutseeritakse COX-2 tootmine, mis omakorda määrab kehas prostatsükliini sünteesi taseme [3].

Leiti, et koksiba COX-2 inhibiitorid ei mõjuta trombotsüütide agregatsiooni, pärssides samal ajal prostatsükliini moodustumist [3]. Selle põhjal on võimalus, et tromboksaani / prostatsükliini suhte muutus võib aidata kaasa tromboosi tekkele. Tervetel inimestel on trombi moodustumise riski suurenemine väike, kuna veresoonte endoteel eritab muid kaitsvaid aineid, eriti lämmastikoksiidi. Kuid see muutub reaalseks erinevate kaasuvate haiguste esinemisel, mille korral suureneb ka tromboosi tõenäosus. Sellega seoses soovitas Briti ravimiohutuse komitee esimesel võimalusel minna üle südame isheemiatõve või ajuveresoonkonna haigusega patsientide, keda ravitakse mõne COX-2 inhibiitoriga, alternatiivsele (mitte-COX-2 selektiivsele) ravile. Sarnaseid soovitusi selektiivsete COX-2 inhibiitorite kasutamise kohta andis FDA [4], märkides, et vastavalt kontrollitud kliinilistele uuringutele võib selektiivsete COX-2 inhibiitorite kasutamist seostada tõsiste kardiovaskulaarsete sündmuste suurenenud riskiga.

Kardioprotektiivsetes annustes olev ASA pärsib pöördumatult COX-1, põhjustades selle atsetüülimist, ja inaktiveeritud ensüümi ei saa tuumadeta trombotsüütides täiendada. See on ASA väikeste annuste kardioprotektiivse kliinilise toime alus..

Suur hulk inimesi, kes võtavad ASA-d kardioprotektiivses annuses, kannatavad kroonilise valu all ja seetõttu võtavad nad nii traditsioonilisi MSPVA-sid kui ka selektiivseid COX-2 inhibiitoreid. Selektiivseid COX-2 inhibiitoreid kasutavate patsientide uuring näitas, et enam kui 50% neist võtab ASA-d [5].

MSPVA-d koos ASA-ga - seedetraktist erosiivsete ja haavandiliste kahjustuste tekke oht

Kõigi MSPVA-de, sealhulgas COX-2 inhibiitorite ja traditsiooniliste MSPVA-de kasutamisel koos ASA-ga kardioprotektiivsetes annustes suureneb peptilise haavandtõve oht märkimisväärselt. Seetõttu tuleks kõrgendatud riskiga patsientidel kasutada gastroprotektiivset ravi vastavalt 2008. aasta Consensus ACCF (Ameerika Kardioloogiakolledži Sihtasutus) / ACG (Ameerika Gastroenteroloogia Kolledž) / AHA (Ameerika Südame Assotsiatsioon) soovitustele. Seedetrakti mitmesuguseid kõrvaltoimeid ja haavandilisi kahjustusi esineb igal kahekümnendal MSPVA-dega ravitaval patsiendil ja vanemas eas ühel patsiendil 7-st [6]. MSPVA-dega, sealhulgas ASA-ga patsientidel esineb sageli düspepsiat, kõhuvalu või ebamugavustunnet. Ja kuigi düspepsia ei ole peptilise haavandtõve selge ennustaja, on see neil patsientidel üsna tavaline. Mitmed MSPVA-sid tarvitavad patsiendid pööravad tähelepanu refluksösofagiidi sümptomite sagenemisele [7]. Aasta jooksul on selle kategooria patsientide seedetrakti tüsistuste esinemissagedus vahemikus 2% kuni 4,5% [6] ning verejooksu ja perforatsiooni oht 0,2–1,9% [8]. Ainuüksi USA-s hospitaliseeritakse selliste komplikatsioonide tõttu aastas umbes 107 tuhat artriidihaiget, neist 16,5 tuhat hospitaliseerimist lõppeb surmaga [7]. Sellega seoses on soovitatav kasutada väiksemaid MSPVA-de annuseid, kasutada rohkem "ohutumaid" MSPVA-sid ja suurendada prootonpumba inhibiitorite (PPI) kasutamist. Eakatel patsientidel on seedetrakti tüsistustest tulenev surmaoht kolm korda suurem, isegi kui patsiendile määratakse madalamad annused, võttes arvesse tema vanust ja seisundit ning hoolimata selektiivsete inhibiitorite tarbimisest, COX-2 [9]. USA veteranide osakonna esitatud andmete kohaselt on NSAIDide kasutamise tõttu umbes 43% -l vanematest inimestest kõrge risk seedetrakti erinevate komplikatsioonide tekkeks ning üle 65-aastastel inimestel on väga kõrge risk (umbes 87%) [10]. Kui MSPVA-de kasutamisest tulenev suremus seedetrakti tüsistustest eraldatakse eraldi, oleks see Ameerika Ühendriikide levinumate surmapõhjuste seas 15. kohal [11]. MSPVA-sid kombinatsioonis ASA-ga kasutavad patsiendid on veel üks kõrge riskiga rühm. Kui mitteselektiivseid MSPVA-sid kombineeritakse ASA-ga, on seedetraktist tüsistuste tekkimise risk 5,6% aastas ja ASA kombineerimine koksiibidega mitte ainult ei paku täiendavat mao kaitset, vaid suurendab riski ka kuni 7,5% aastas. Mitmed vaatlusuuringud on kinnitanud, et isegi väikeste ASA-annuste võtmine koos MSPVA-dega suurendab seedetrakti komplikatsioonide esinemissagedust 2–4 korda. Näiteks Skandinaavia riikides on sel põhjusel iga-aastaste hospitaliseerimiste sagedus 0,6% patsientide puhul, kes võtavad ainult ühte ASA-d väikestes annustes, ja ASA samade annuste kombineerimine mitteselektiivsete MSPVA-dega suurendab seda arvu 1,4% -ni aastas [12]. ].

Uuringud, mille käigus tehti patsientide seisundi jälgimiseks gastroskoopia, kinnitasid koksiibide ja mitteselektiivsete MSPVA-de võimalust ASA haavandilise toime tugevdamiseks [13, 14]. Seega peaks MSPVA-de valikuga patsientidel kaasnema arutelu komplikatsioonide riski üle nii seedetraktist kui ka südame-veresoonkonna süsteemist. Täielikumad andmed koksiibide ja mitteselektiivsete MSPVA-de kasutamise võimaluste kohta saadakse pärast suure PRECISION-uuringu lõppu ja see annab ilmselt MSPVA-de tõhususe ja ohutuse osas teatava selguse..

ASA kasutamine ja soolte komplikatsioonide oht

Vastavalt ACCF / ACG / AHA juhistele soovitatakse halva tulemuse ohuga patsientidele gastroprotektiivset ravi. ASA annuse suurenemisega suureneb seedetraktist tüsistuste tekkimise oht ning pideva kasutamise korral ei tohiks ASA-d tarbetult välja kirjutada annuses, mis ületab 81 mg / päevas. Ameerika südameassotsiatsioon soovitab kasutada ASA väikseid annuseid patsientidel, kelle 10-aastane risk kardiovaskulaarsete haiguste tekkeks on üle 10% [15]. Sel eesmärgil võtab Ameerika Ühendriikides enam kui 50 miljonit inimest ASA-d pidevalt annustes 325 mg päevas või vähem [16]. ASA väikeste annuste kasutamisel kaasneb seedetraktist tüsistuste tekkimise riski suurenemine 2–4-kordselt [17, 18] ning enterokatte või puhverdatud ravimvormide kasutamine ei vähenda verejooksu riski [19, 20]..

ASA kardioprotektiivsete annuste võtmisel hinnati seedetrakti tüsistuste keskmist riski. See oli umbes 5 juhtu 1000 patsiendi kohta, kes võtsid ASA-d aastas. Eakate patsientide hulgas suurenes verejooksu riskisuhe, suurendades annuseid 75, 150 kuni 300 mg päevas, ulatudes vastavalt 2,3, 3,2 ja 3,9 [17]. ASA annuse vähendamine ei toonud kaasa antitrombootilise toime vähenemist, kuid selle suurenemisega kaasnes suurenenud verejooksu oht [21]. Annuse valimise raskused tulenevad vastuolulistest andmetest. Praeguseks on läbi viidud enam kui 14 randomiseeritud, platseebokontrollitud uuringut, kasutades ASA-d kardioprotektiivses annuses 75 kuni 325 mg päevas, milles madalad annused olid seotud tüsistuste sagedasema esinemisega. Vaatlusuuringud kinnitavad ka seda, et suuremate annuste korral põhjustab ASA suurenenud seedetrakti komplikatsioonide riski [17, 22]. American Heart Association soovitab vähendada ASA ööpäevast annust 325 mg-lt 81 mg-ni patsientidel, kellel on kõrge seedetrakti komplikatsioonide tekke oht [1]. Kuid mõned eksperdid soovitavad pärast koronaararterite stentimist patsientidel kasutada ASA-d 325 mg päevases annuses ühe kuu jooksul, ehkki puuduvad selged andmed selle kohta, kas see annus on tõesti vajalik [1]. Praegu pole sellel lähenemisviisil selget põhjendust, kuna puuduvad andmed ASA suurte annuste (kui me ei räägi ägedast koronaarsündroomist) täiendava positiivse mõju kohta seedetrakti riskide suurenemise taustal. Põhiline peaks olema eelis, milleks on annuse vähendamisega seedetrakti verejooksu riski vähendamine. ASA optimaalne annus pole teada. Antitrombootiliste trialistide koostöö metaanalüüsi andmed kinnitavad kaudselt, et suured ASA annused ei ole populatsiooni tasemel efektiivsemad [23]. Vaatlusuuringu CURE (klopidogreel ebastabiilses stenokardias korduvate sündmuste vältimiseks) andmed näitavad ASA suurtest annustest vähe kasu ja nende taustal suurenenud verejooksu riski [24]. Enterokatte või puhverdatud ravimvormide kasutamine ei vähenda verejooksu riski [19, 20, 25], mis viitab ASA süsteemse kõrvaltoime olemasolule seedetraktis..

Seedetraktist tekkinud tüsistuste tekke kõrgeim riskifaktor on peptiline haavandtõbi, mida on eriti keeruline veritsemise tagajärjel. Vanus on samuti oluline riskitegur, alates 60. eluaastast suureneb. Ehkki meessugu pole oluline riskifaktor, märgiti, et meestel on risk pisut suurem kui naistel [26].

Trombotsüütidevastaste ainete ja antikoagulantide kombinatsioonid

Trombotsüütide ja antikoagulantide kombinatsiooni kasutamisega seotud komplikatsioonide oht on hästi teada. ACCF / ACG / AHA soovituste kohaselt seostatakse ASA kombinatsiooni antikoagulantidega (sealhulgas fraktsioneerimata hepariin, madala molekulmassiga hepariin ja varfariin) verejooksu riski märkimisväärset suurenemist, enamasti seedetraktist. Seda kombinatsiooni tuleks kasutada veresoonte tromboosi, rütmihäirete ja ventiilide haiguste korral ning patsiendid peaksid saama samaaegset PPI-ravi. Varfariini lisamisel ASA-le ja klopidogreelile on vaja kontrollida rahvusvahelise normaliseeritud suhet (INR) vahemikus 2,0 kuni 2,5 [26]..

Trombotsüütidevastast ravi kasutatakse laialdaselt südame isheemiatõve (IHD), sealhulgas ägeda koronaarsündroomi (ACS) põdevate patsientide ravis [1]. Nelja randomiseeritud uuringu metaanalüüs, milles võrreldi ACS-i ravi fraktsioneerimata hepariini ja ASA-ga kombineerituna ainult ASA-ga, näitas kombineeritud ravi rühmas suurenenud verejooksude esinemissageduse suurenemist 50% võrreldes ainult ASA-ga rühmas [27, 28]. Madala molekulmassiga hepariin koos ASA-ga ACS-i ravis tõi samuti kaasa suuremate verejooksude esinemissageduse suurenemise, nagu on näidatud FRISC-1 (Fragmin koronaararterite haiguse ebastabiilsuse ajal 1) [29] ja CREATE (revipariini kliiniline uuring ja metaboolne modulatsioon ägedas müokardis Infarktiravi hindamine) [30]. Võrdlevas metaanalüüsis, milles osales üle 25 tuhande AKS-iga patsiendi, oli varfariini ja ASA-ga kombineeritud ravi eelistatavam kui ASA monoteraapia, kuid see kahekordistab suurema verejooksu riski [31]. Venoosse tromboosi olemasolu viitab antikoagulantide pikaajalisele kasutamisele, mis võib omakorda põhjustada suurenenud riski seedetrakti verejooksuks. Seetõttu on vaja kontrollida INR taset vahemikus 2,0 kuni 2,5, ehkki mehaaniliste südameklappidega patsientidel võib see tase olla ebapiisav ja soovitada selle tõusu [26]. Sellega seoses peavad vaskulaarse tromboosi, rütmihäirete ja klapiaparaadi haigustega patsiendid saama samaaegset PPI-ravi..

NSAIDide ja ASA kasutamisest tulenevad seedetrakti erosiivsete ja haavandiliste kahjustuste ravi ja ennetamine

ACCF / ACG / AHA soovituste kohaselt on PPI-d valitud ravimid NSAIDide ja ASA kasutamisest tingitud seedetrakti komplikatsioonide raviks ja ennetamiseks. Kavandatud lähenemisviisid seedetrakti komplikatsioonide riski vähendamiseks on esitatud diagrammil.

MSPVA-de haavandiline toime põhineb prostaglandiinide ammendumise mehhanismil ja asendusravi sünteetilise prostaglandiini misoprostooliga peaks vähendama MSPVA-de negatiivset mõju. Uuringus, milles osalesid terved vabatahtlikud, kes võtsid ASA-d annuses 300 mg päevas, vähendas misoprostooli kasutamine annuses 100 mg päevas vastavalt kontrollfibrogastroskoopiale märkimisväärselt erosioonide esinemist seedetrakti ülaosas [32]. Lisaks hoidsid misoprostool platseebo-kontrollitud uuringus ära korduvad maohaavandid patsientidel, kes said madalas annuses ASA-d või muid MSPVA-sid [33]. Misoprostooli kasutamine on aga seotud selliste kõrvaltoimetega nagu soolesulgus ja kõhulahtisus, mis võivad vajada ravi katkestamist. Seda täheldati suures uuringus, kus osales enam kui 8000 reumatoidartriidiga patsienti. Umbes 20% misoprostooli saanud patsientidest langes uuringu esimesel kuul kõhulahtisuse tõttu uuringust välja [34]. Sellepärast ei ole seda ravimit praegu laialdaselt levinud, et vältida NSAID-ide haavandilist toimet..

Vesinikkloriidhappe taseme vähendamine H-antagonistide tavapäraste annustega2-retseptorid ei vii enamiku MSPVA-de võtmisega seotud haavandite ärahoidmiseni. Siiani pole ASA ja selle rühma ravimite kombineeritud kasutamise uurimiseks suuri uuringuid läbi viidud. Sellega seoses on PPI rühma kuuluvate ravimite kasutamine mõistlik alternatiiv. PPI-d pakuvad NSAID-ist põhjustatud haavandite ja düspepsia ennetamisel ranitidiini ja misoprostooli ees eelist. PPI - ravimid, mis on ette nähtud seedetrakti happesõltuvate haiguste raviks, vähendades vesinikkloriidhappe tootmist prootonpumba mao limaskesta parietaalrakkudes blokeerimise teel - H + / K + -ATPaas. Endoskoopilise kontrolliga uuringutes võtsid terved vabatahtlikud lansoprasooli ja omeprasooli, mis vähendas gastroduodenaalse kahjustuse riski, kui võtta ASA-d annuses 300 mg päevas [35]. Neid andmeid kinnitasid epidemioloogiliste uuringute tulemused, milles PPI-de kasutamist seostati ASA-d väikestes annustes saavate patsientide seedetrakti verejooksu vähenemisega [36, 37]. Tuleb märkida, et kõige selgem positiivne mõju seedetrakti komplikatsioonide ennetamiseks ASA võtmisel täheldati juhtudel, kui PPI-raviga kaasnes Helicobacter pylori likvideerimine [38]. ASA kasutamine koos PPI-ga on klopidogreeli kasutamisel kõige eelistatavam taktika korduva haavandilise verejooksu riski vähendamiseks patsientidel, kellel on kõrge seedetrakti tüsistuste oht [39]..

Kui patsient ei kuulu seedetrakti tüsistuste tekke kõrge riski rühma, soovitatakse tal vähemalt ühe kuu jooksul pärast ägeda koronaarsündroomi all kannatada klopidogreeli koos ASA-ga ilma ST-segmendi tõusuta [1]. Pärast transluminaalset koronaarangioplastikat koos ravimit elueeriva stendi implanteerimisega on soovitatav ravi klopidogreeliga koos ASA-ga vähemalt ühe aasta jooksul [40]. Kliiniliste uuringute andmed, näiteks CURE [41], MATCH (kloosterogreeli aterotromboosi ravi kõrge riskiga patsientidel) [42], CHARISMA (klopidogreel kõrge aterotromboosiriski jaoks ja isheemiline stabiliseerumine, ravi ja vältimine) [43], tõestavad seda võimalust. seedetrakti tüsistuste tekkimise riski märkimisväärne suurenemine sellise kombinatsiooni kasutamisel, võrreldes monoteraapiaga ainult ühega neist. Seetõttu võib kõrge verejooksu riskiga patsientide puhul olla ohutum kasutada katmata stente, kuna sel juhul võib kahekordse trombotsüütidevastase ravi kasutamine olla oluliselt lühem..

PPI ja klopidogreel

Tuleb märkida, et praegu on klopidogreeli võtvatel patsientidel seedetrakti komplikatsioonide riski vähendamiseks PPI-de kasutamise võimalust seoses publikatsioonidega, mis on ilmnenud kahjulike kardiovaskulaarsete sündmuste kohta, küsitleda. Nii teatati kardiovaskulaarse angiograafia ja interventsioonide seltsi (SCAI) 32. aastakoosolekul, et klopidogreeli ja tavaliste PPI-de samaaegne kasutamine suurendab märkimisväärselt kardiovaskulaarsete oluliste kahjulike sündmuste riski, sealhulgas müokardiinfarkt (MI), insult, ebastabiilne stenokardia, vajadus korrata koronaarset sekkumist, pärgarteri surm. Uuringus kasutati 60 miljoni ameeriklase Medco andmebaasist andmeid klopidogreeli võtvate patsientide kohta. Selle eesmärk oli välja selgitada stentidega patsientide hospitaliseerimise oht PPI ja klopidogreeli väljakirjutamisel. Patsiendid, kellele tehti transluminaalne koronaarangioplastika koos stendimisega, valiti Medco andmebaasi 41 063 patsiendi hulgast, kellest 9862 patsienti võtsid samaaegselt PPI-sid ja 6828 patsienti PPI-sid. Klopidogreeli samaaegne manustamine annuses 75 mg / päevas ja PPI oli vähemalt 293 päeva. Ühelgi patsiendil ei olnud anamneesis seedetrakti verejooksu. Patsientidel, kes võtsid PPI-sid koos klopidogreeliga, oli suurte kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete risk 25%, samas kui patsientidel, kes ei kasutanud PPI-sid, oli risk madalam - 17,9%. Sellega seoses andis SCAI välja ametliku avalduse, milles kinnitas vajadust seda teemat täiendavalt uurida. Sarnane teade avaldati FDA poolt, viidates klopidogreeli mõju võimalikule vähenemisele PPI-de (omeprasool) võtmisel ja teatele sellise ravimite kombinatsiooni soovimatust kasutamisest. Klopidogreeli ja PPI kombinatsiooni negatiivne mõju on seotud asjaoluga, et mõned PPI-d võivad pärssida tsütokroom P450 2C19, muutes klopidogreeli farmakokineetikat [44]. Näiteks võib tuua omeprasooli, mida metaboliseerivad peamiselt isoensüümid CYP2C19 ja CYP3A4. Lähteühendil on peaaegu 10 korda suurem afiinsus CYP2C19 suhtes kui CYP3A4 [45]. Arvestades sellist kiiret ja ulatuslikku biotransformatsiooni, mida vahendavad CYP-süsteemi isoensüümid 2C19 ja 3A4, näib üsna tõenäoline, et omeprasool interakteerub mõlema süsteemi teiste substraatide või inhibiitoritega. Omeprasool ja esomeprasool (omeprasooli puhas S-enantiomeer) toimuvad samades metaboolsetes muutustes. Vaatamata mõningatele (kvantitatiivsetele, kuid mitte kvalitatiivsetele) erinevustele omeprasooli mõlema enantiomeeri metaboolsete reaktsioonide olemuses, ei näi esomeprasooli ja ratseemilise omeprasooli potentsiaalne võime osaleda ravimite koostoimes märkimisväärselt. Lanzoprasooli metaboliseerivad ka peamiselt CYP2C19 ja CYP3A4 isoensüümid [46]. In vitro uuringu tulemused näitavad CYP2C19 sarnase konkureeriva pärssimise astet lansoprasooli või omeprasooli kasutamisel, kuigi kliinilised andmed selle koostoime võimalikkuse kohta teiste CYP2C19 kaudu metaboliseeritavate ravimitega on vastuolulised. Teine PPI, pantoprasool, metaboliseeritakse ka CYP2C19 ja CYP3A4 osalusel, kuid teiste PPI-dega võrreldes on sellel madalam afiinsus nende ensüümide suhtes [46]. Erinevalt enamikust teiste PPI-de I faasi biotransformatsioonis moodustunud toodetest toimub pantoprasooli algne metaboliit 4-hüdroksüpantoprasool, mis moodustus kokkupuutel CYP-süsteemiga, seejärel sekundaarses (II faasi) biotransformatsioonis tsütosoolis sulfaadiga konjugeerimise teel. Seda konjugatsioonireaktsiooni, mis on ravimite metabolismi suhteliselt küllastumata tee, omistatakse sageli pantoprasooli madalamale võimele suhelda ravimitega võrreldes teiste PPI-dega [46]. Seega, kui pantoprasool ei inhibeeri tsütokroom P450 2C19, ei tohiks see mõjutada klopidogreeli metaboolset aktiveerimist, samas kui teised PPI-d või nende peamised metaboliidid pärsivad tsütokroom P450 2C19 ja võivad potentsiaalselt vähendada klopidogreeli kasulikku mõju [46, 47]. Seda toetavad esimesed andmed populatsiooniuuringust, mis viidi läbi Ontarians üle 66 inimese seas, kes ravisid ägeda müokardi infarkti (AMI) statsionaarset ravi aastatel 2002–2007. [48]. Uuringu tulemusel uuriti järgmisi andmebaase: "Ontario avalik ravimiprogramm" - sisaldab täielikke andmeid patsientide ravi kohta; "Kanada terviseteabe instituudi heakskiidu kokkuvõtlik andmebaas" - kajastab üksikasjalikku meditsiinilist ja diagnostilist teavet haiglaravi kohta; Ontario tervisekindlustusplaan - pakub teavet arstide statsionaarsete ja ambulatoorsete teenuste kohta. Põhilised demograafilised andmed, sealhulgas surmakuupäev, saadi registreeritud isikute andmebaasist, mis sisaldab teavet kõigi Ontario kohta, kes on kunagi arsti näinud. Nende andmebaaside võimalused võimaldasid uurida ravimi ohutust, sealhulgas ravimite koostoime omadusi ja sellise koostoime kliinilisi tagajärgi [48]. Vaatlus viidi läbi patsientide jaoks, kes said klopidogreeli 90 päeva jooksul pärast haiglast väljakirjutamist või enne AMI uuesti hospitaliseerimist. Moodustati patsientide rühm, kes võtsid klopidogreeli pikka aega (rohkem kui üks aasta). 69-kuulise uuringuperioodi jooksul analüüsiti 13 636 patsiendi andmeid. Neist 2682 patsienti said PPI-d 30 päeva jooksul pärast tühjendamist ja 4224 patsienti 90 päeva jooksul. Pantoprasooli manustamist ei seostatud klopidogreeliga ravitud patsientide MI kordumisega. Seevastu muude PPI-de väljakirjutamist seostati MI kordumise riski 40% -lise suurenemisega 90 päeva jooksul pärast haiglaravi, võrreldes patsientide rühmaga, kellele neid PPI-sid ei määratud (OR = 1,40; 95% CI = 1,10–1,77 ). Seega suurendab klopidogreeliga pärast AMI ravitavate patsientide seas tsütokroom P450 2C19 pärssiva PPI (omeprasool, lansoprasool või rabeprasool) samaaegne kasutamine MI kordumise riski ja võib-olla klopidogreeli metaboolse bioaktiveerimise pärssimise tagajärjel. Seda toimet ei täheldatud samaaegse pantoprasoolravi korral. See uuring objekteeris ravimite koostoime hindamist elanikkonnal, kellel on kõrge risk korduvate koronaarsündmuste tekkeks. Selle töö autorite sõnul näitavad tulevased klopidogreeli ravimite koostoime uuringud, et klopidogreeli samaaegne ravi muu PPI kui pantoprasooliga tuleb minimeerida..

Tuleb märkida, et paljude PPI rühma ravimite hulgast on kõige üksikasjalikumalt uuritud ainult nende kahe, omeprasooli ja pantoprasooli koostoime tunnuseid, samal ajal kui esomeprasooli, lansoprasooli ja rabeprasooli omadused on vähem arenenud. Varfariini saavatele patsientidele nende väljakirjutamisel tuleb erilist tähelepanu pöörata PPI-de valimisele, kuna omeprasool ja esomeprasool vähendavad selle kliirensit ja see võib põhjustada antikoagulandi toime soovimatut suurenemist. Muud PPI rühma kuuluvad ravimid - pantoprasool, lansoprasool ja rabeprasool - ei mõjuta varfariini kliirensit ja neid saab kasutada koos sellega. Siiski tuleb meeles pidada, et lansoprasooli ja rabeprasooli koostoime tunnuseid on uuritud vähemal määral kui pantoprasoolil, seetõttu on sel juhul pantoprasoolil selge eelis, kui ta määrab sellistele patsientidele PPI-sid..

Ravimite koostoime teema on eriti terav seedetrakti verejooksuga patsientidel, kui nad võtavad antitrombootilisi ravimeid. Mõnel juhul on nende ravimite ärajätmine seotud kardiovaskulaarsete tüsistuste riskiga, näiteks patsientidel, kellele on hiljuti implanteeritud ravimit elueeriv koronaarstent. Sellistel juhtudel tuleb individuaalsete riskide kihistumine läbi viia tõrgeteta. Tuginedes ACCF / ACG / AHA korralduskomitee ekspertide konsensuslikule arvamusele kroonilise verejooksuga ja suure südame-veresoonkonna tüsistuste riskiga inimestele, eriti hiljuti sisestatud stendiga, tuleks jätkata vereliistakutevastast kahekordset ravi, nagu seda nõuab suur kardiovaskulaarsete häirete oht, koos selgelt väljendatud vastunäidustuste puudumine [1]. Ägeda seisundi korral, millega kaasneb tugev verejooks seedetraktist, näib pärast spetsialistidega arutamist mõistlik katkestada vereliistakutevastane ravi lühikeseks ajaks, kuni verejooks peatub. Praegu puuduvad selged soovitused trombotsüütidevastaste ravimite katkestamise vajaduse ja selle ravi jätkamise aja kohta, kuid sagedamini jätkatakse ravi 3–7 päeva jooksul pärast rebleerimise kliiniku puudumist [1]. Selliste patsientide sündmuste tõenäoline areng on endoskoopiline ravi intravenoosse PPI manustamise taustal, mis tuleb välja kirjutada, võttes arvesse ravimite koostoimet, ja seetõttu näib selles kliinilises olukorras, et pantoprasool on valitud ravim..

Enamik ravimite koostoimeid ja PPI-dega seotud kõrvaltoimeid on etteaimatavad ja neid saab ära hoida raviskeemi perioodilise ümberhindamise ja / või väiksema koostoimevõimalusega ravimite valimisega. Ravimite koostoimete kliiniline tähtsus võib olla eriti oluline eakatel, kellel on suur koostoime oht paljude ravimite samaaegse manustamise tõttu, samuti patsientidel, kes võtavad ravimeid kitsa terapeutilise ulatusega. Sellistel juhtudel on vaja eelistada ravimit, millel on madal koostoime oht ja millel on hästi iseloomustatud võime selliseid koostoimeid alustada..

Trombotsüütidevastased ained. Antikoagulandid. Fibrinolüütikumid.

Antifibrinolüütikumid. Hemostaatiline.

Vere hüübimine (hemokoagulatsioon) toimub siis, kui veresoonte sein on kahjustatud verehüübe moodustumisega, mis peatab verejooksu. Hemokoagulatsiooni tagab väga keeruline mitmeastmeline hüübimissüsteem, milles osaleb kümneid tegureid. Hüübimissüsteemi potentsiaalne võimsus on selline, et kui puuduvad piiravad mehhanismid (antikoagulandi süsteem), siis kui see väikseimal põhjusel käivitub, põhjustab see mehhanism kogu vere intravaskulaarset hüübimist. Seetõttu säilib trombi moodustumise ja verejooksu peatamise elutähtis protsess keeruka antikoagulantide süsteemi abil. Vere hüübimine on keeruline biokeemiline ja füüsikalis-keemiline protsess, mille tulemusel lahustuv verevalk - fibrinogeen muutub lahustumatuks - fibriiniks..

Selles protsessis osalevaid aineid nimetatakse vere hüübimissüsteemi teguriteks, mis jagunevad kahte rühma:

1) hemokoagulatsiooni pakkumine ja kiirendamine (kiirendid);

2) selle aeglustamine või peatamine (inhibiitorid).

Vereplasmas leiti 13 hemogoagulatsioonisüsteemi tegurit. Enamik tegureid moodustub maksas ja nende sünteesiks on vaja vitamiini K. Vere hüübimisfaktorite aktiivsuse puudumise või langusega võib täheldada patoloogilist verejooksu. Plasmafaktorite puudulikkusega antihemofiilseteks globuliinideks esinevad hemofiilia mitmesugused vormid..

Ravimid, mis vähendavad vere hüübimist.

Nende hulka kuuluvad ravimid, mis häirivad vere eri moodustumise ajal hemokoagulatsiooni ja lüüavad värskelt moodustunud verehüübed. Vajadus selliste vahendite järele tekib kõige sagedamini kardiovaskulaarse patoloogiaga patsientidel (ateroskleroos, peaaju ja perifeerse vereringe häired, alajäsemete verevarustus jne), põletuste ja külmakahjustustega, plastilise operatsiooni ajal ja pärast seda, vahetul operatsioonijärgsel perioodil tromboosi oht koos veenide seinte põletiku, trombemboolia ja muude patoloogiliste seisunditega.

Vere hüübimist vähendavate ravimite hulka kuuluvad:

1. trombotsüütidevastaseid aineid (toimivad trombi moodustumise kõige algfaasis), kasutatakse peamiselt profülaktilistel eesmärkidel;

2. Otsese ja kaudse toimega antikoagulandid, mis takistavad fibriini - trombi filamentaalse aluse - teket;

3. Fibrinolüütilised ained (fibrinolüütikumid) - otsene ja kaudne toime - aktiveerivad trombi lüüsiprotsessi.

Trombotsüütidevastased ained.

- Aspiriin (atsetüülsalitsüülhape, Aspiriin Cardio, Thrombo - ACC, Cardi ASK, Cardiomagnyl);

- Klopidogreel (Plavix, Zylt, Listab);

Atsetüülsalitsüülhape (aspiriin) - pärsib pöördumatult tsüklooksügenaasi (COX) trombotsüütides ja veresoonte endoteelis ning seeläbi häirib tromboksaani A2 ja prostatsükliini moodustumist. Sellel on trombotsüütide agregatsioonile stabiilne toime - 3-4 päeva pärast manustamist. Trombotsüütidevastase vahendina on aspiriini optimaalne annus 0,1–0,25 g üks kord päevas (aju vereringe kahjustuse korral) ja 0,3–0,325 g - ebastabiilse stenokardia korral ja korduvate südameinfarktide ennetamisel.

Kõrvaltoime - mao limaskestale ja (mõnevõrra nõrgemale) soole haavandiline toime.

Vastunäidustused - PUD, rasedus ja ülitundlikkus ravimi suhtes (täheldatud astma ja muu allergia korral).

Ticlopidiin (Tiklid) - on võime pärssida adhesiooni ja pöörduva agregatsiooni faase. Toimemehhanism pole täielikult teada. See ei mõjuta prostaglandiinide (ja tromboksaani A2) sünteesi ega avalda haavandilist toimet.

Vastunäidustused - rasedad ja imetavad naised, haavandid, hemorraagilised insuldid, maksapuudulikkus, ülitundlikkus, muud seisundid verejooksu ohuga. Määrake 1 sakk. 1 - 2 korda päevas, ägedates olukordades - vastuvõttude arv suureneb 4-ni, kuid lühikese kuuri jooksul - 5-7 päeva.

Tavaliselt hästi talutav, kasulik patsientidele, kellele on aspiriin vastunäidustatud.

Kõrvaltoimed - iiveldus, epigastriline valu, kõhulahtisus, trombotsütopeenia ja agranulotsütoos, nahalööve, hemorraagilised tüsistused.

Dipüridamool (Curantil) - trombotsüütidevastane aine, pärgarterite laiendaja.

Indobufeen (Ibustrin) on selektiivne ravim, mis blokeerib tromboksaani sünteesi. Selle toime areneb 2–4 tundi pärast allaneelamist ja kestab 12–24 tundi.

Ridogrel - tromboksaan A2 retseptori blokaator.

Lisaks kasutatakse aineid, mis parandavad vere reoloogilisi omadusi (voolavust) - pentoksüfülliin (Trental) ja dekstraanirühma plasmaasendajad (Reopolyglyukin, Polyglyukin jne)..

Trombotsüütidevastaste ravimite kasutamise näidustused tromboosi alguse ja progressiooni komplekssel ennetamisel:

1.Tromboosi ennetamine ajuveresoonte aterosklerootiliste kahjustuste korral (isheemilised insuldid jne),

2. ebastabiilne stenokardia, taastusperiood pärast müokardiinfarkti, järgneva pärgarteri tromboosi ennetamine,

3.Isheemiliste häirete ennetamine alajäsemete veresoonte aterosklerootiliste kahjustuste korral,

4.Tingimus pärast vereülekannet, hemodialüüs, seisund pärast veresoonte, südameklappide plastilist kirurgiat ja muid keerulisi plastilisi operatsioone,

5. venoossete trombide ennetamine ja ravi, eriti süvaveenides; tromboosi ennetamine pärast veenide plastilist operatsiooni.

Antikoagulandid.

Ravimid, mis võivad otseselt pärssida ensümaatilisi reaktsioone hemokoagulatsiooni kaskaadis või toimida kaudselt, pärssides veri siduvate tegurite sünteesi.

Vere hemokoagulatsiooni kaskaad on ensümaatiliste reaktsioonide järjestatud ahel, milles arvukad hüübimisfaktorid on seotud kaltsiumiioonide kohustusliku kaasamisega mitmes etapis.

Hemokoagulatsiooni iga etapi olemus on mitteaktiivsete tegurite muutumine aktiivseks.

1. etapp - käivitav tegur on tromboplastiinid, vabastatakse kudede kahjustuse korral, erütrotsüüdid, mille tulemusel moodustub aktiivne trombiin.

2. etapp - trombiin toimib fibrinogeenile, mis muutub lahustumatuteks fibriini ahelateks.

3. etapp - veresoone kahjustuse kohas kukuvad välja fibriini kiud ja vererakud "takerduvad" neisse ning moodustub tromb.

Sõltuvalt toimemehhanismist ja tingimustest on olemas:

- Hepariin (Lyoton, Trombless);

madala molekulmassiga hepariinid - Fraxiparin (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex), Sulodexide (Wessel Duet F);

kombineeritud ravimid hepariiniga:

Dolobene (hepariin + dimetüülsulfoksiid + dekspantenool).
- Hirudin;

Nende toime ilmneb ühe või teise teguri otsese inaktiveerimise tagajärjel väga kiiresti, nad on aktiivsed nii kehas kui ka katseklaasis..

1) kumariini derivaadid:

2) indandioonderivaadid:

Need toimivad ainult kehas, aeglaselt, kuid pikema aja vältel, pärssides maksas hüübimisfaktorite sünteesi, ei mõjuta vere hüübimist katseklaasis.

Otsesed antikoagulandid.

Hepariin on tavaline füsioloogiline antikoagulant, mis on veresoontes pidevalt olemas ja hoiab hüübimissüsteemi kontrolli all, hoides ära selle kaasamise ebaolulistel põhjustel, hoiab hemokoagulatsiooniprotsessi aja ja skaala mõistlikes piirides. Seda toodavad lahtise sidekoe nuumrakud ja basofiilsed leukotsüüdid ning seda saab hoiustada erinevates elundites.

Praegu eelistatakse madala molekulmassiga fraktsioone (Fraxiparin (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex). Neid saadakse hepariini depolümeriseerimisel. Neil on rohkem väljendunud ja stabiilne antikoagulantne toime ning need annavad vähem komplikatsioone, peamiselt allergilise iseloomuga. Kandke naha alla (optimaalselt - kõhu eesmise seina nahaalune kude).

Hepariini toimemehhanism on keeruline - põhiolemus seisneb selles, et selle molekuli fragment seondub verevalguga - antitrombiin III-ga, mis läheb passiivsest vormist aktiivseks ja blokeerib hepariiniga kompleksi osana hüübimisfaaside hüübimisfaktorite proteolüütilise võime..

Kõige usaldusväärsemalt pärsib vere hüübimist veenides. Hoiab ära nii verehüüvete lokaalse moodustumise kui ka intravaskulaarse koagulatsiooni. Efekt areneb peaaegu kohe ja kestab 8 - 12 tundi.

Fraxiparin ja Enoxaparin manustatakse subkutaanselt, toime - kuni 18 tundi.

Hepariini - naatriumi kasutatakse ägedatel juhtudel intravenoosselt (äge müokardiinfarkt) ja kriitilistel juhtudel - kopsuemboolia, seejärel lähevad nad iga 4 tunni järel intramuskulaarseks või nahaaluseks manustamiseks. äkiline uimastitarbimine).

Näidustused hepariini kasutamiseks:

1. müokardiinfarkti komplitseeritud koronaarne tromboos.

2.tromboflebiit, trombemboolia ennetamine.

3. peamised ortopeedilised operatsioonid, südame ja veresoonte operatsioonid. Ennetamise eesmärgil - 1 - 2 tundi enne operatsiooni, seejärel - iga 8-12 tunni järel ja vähemalt 7 päeva pärast.

4. hemodialüüsi ja kehavälise vereringe operatsioonid.

5. jalgade pindmiste veenide tromboflebiit - hepariin salvi kujul 2 korda päevas (hästi perforeeritud kate + lahtised sidemed).

Tüsistused hepariini kasutamisel:

- verejooks, mis on põhjustatud ebapiisavalt põhjendatud annusest, halvast hemostaasist operatsiooni ajal jne. Vastumürk - protamiinisulfaat. Tegevus jätkub kohe ja kestab kuni 2 tundi.

- trombotsütopeenia (25% patsientidest) ja selle raske vorm (5%).

- hepariinile, harvem selle madala molekulmassiga fraktsioonidele - ülitundlikkus.

Vastunäidustused: verejooks, hemorraagiline diatees, hemofiilia, trombotsütopeenia, raske hüpertensioon, hemorraagiline insult, tuberkuloos, haavandiline haavand, rasedad (ainult tervislikel põhjustel).

Hirudin on meditsiiniliste puravate süljenäärmete proteolüütiline ensüüm. Inhibeerib ainult aktiivset trombiini, sealhulgas verehüübed. Saadud geenitehnoloogia abil. Hirudoteraapiat kasutatakse meditsiinis endiselt.

Naatriumtsitraat - kasutatakse peaaegu eranditult vere säilitamiseks.

Drenaažisüsteemi valimise üldtingimused: Drenaažisüsteem valitakse sõltuvalt kaitstava olemusest.

Ühe sambaga puittoed ja nurgatugede tugevdamise meetodid: Õhuliinide toed - konstruktsioonid, mis on ette nähtud juhtmete toetamiseks vajalikul kõrgusel maapinnast, vesi.

Muldkehade ja rannaalade ristprofiilid: linnapiirkondades on kaldakaitse kavandatud tehnilisi ja majanduslikke nõudeid arvestades, kuid esmatähtsaks peetakse esteetilist.

Sõrmede papillaarsed mustrid on sportliku võime marker: dermatoglüüfilised nähud tekivad 3–5 raseduskuul, elu jooksul ei muutu.

Antikoagulandid ja trombotsüütidevastased ained

Antikoagulandid ja trombotsüütidevastased ained

Antikoagulandid ja trombotsüütidevastased ained on ainete rühm, mis kas aeglustavad vere hüübimist või takistavad trombotsüütide agregatsiooni, takistades sellega veresoonte verehüüvete teket. Neid ravimeid kasutatakse laialdaselt südame-veresoonkonna tüsistuste sekundaarseks (harvemini esmaseks) ennetamiseks..

Fenindion

Farmakoloogiline toime: kaudne antikoagulant; pärsib protrombiini sünteesi maksas, suurendab veresoonte seinte läbilaskvust. Toime ilmneb 8-10 tunni pärast manustamisest ja saavutab maksimaalse 24 tunni pärast.

Näidustused: trombemboolia, tromboflebiidi, jalgade süvaveenitromboosi ennetamine.

Vastunäidustused: ülitundlikkus ravimi suhtes, vere hüübivuse vähenemine, rasedus ja imetamine.

Kõrvaltoimed: võimalik peavalu, seedehäired, neerufunktsioon, maksa- ja peaaju hemopoees, samuti allergilised reaktsioonid nahalööbe näol.

Kasutamismeetod: esimesel ravipäeval on annus 120-180 mg 3-4 annuse jaoks, 2. päeval - 90-150 mg, seejärel viiakse patsient säilitusannusele 30-60 mg päevas. Ravimi tühistamine toimub järk-järgult.

Vabastamisvorm: tabletid 30 mg, 20 või 50 tükki pakendis.

Erijuhised: ravimi võtmine tuleb lõpetada 2 päeva enne menstruatsiooni algust ega tohi selle ajal kasutada; määrake neeru- või maksapuudulikkuse korral ettevaatusega.

Fraxiparine

Toimeaine: kaltsium nadropariin.

Farmakoloogiline toime: ravimil on antikoagulantne ja tromboosivastane toime.

Näidustused: verehüübimise vältimine hemodialüüsi ajal, trombi moodustumine operatsiooni ajal. Kasutatakse ka ebastabiilse stenokardia ja trombemboolia raviks.

Vastunäidustused: ülitundlikkus ravimi suhtes, suur verejooksu oht, verejooksule kalduvate siseorganite kahjustused.

Kõrvaltoimed: süstekohas moodustub sagedamini nahaalune hematoom, suured ravimi annused võivad provotseerida verejooksu.

Kasutamisviis: süstitakse naha alla kõhule talje tasemel. Annused määratakse individuaalselt.

Vabastusvorm: süstelahus ühekordselt kasutatavates süstaldes, milles on 0,3, 0,4, 0,6 ja 1 ml, 2 või 5 süstalt blistris..

Erijuhised: raseduse ajal ei ole soovitatav kasutada, seda ei saa manustada lihasesse.

Dipüridamool

Farmakoloogiline toime: suudab laiendada südame veresooni, suurendab verevoolu kiirust, kaitseb veresoonte seinu, vähendab trombotsüütide võimet kleepuda.

Näidustused: ravim on ette nähtud arteriaalsete ja venoossete verehüüvete, müokardiinfarkti, isheemiast põhjustatud ajuveresoonkonna õnnetuste, mikrotsirkulatsiooni häirete, samuti lastel levinud intravaskulaarse koagulatsiooni sündroomi raviks ja ennetamiseks.

Vastunäidustused: ülitundlikkus ravimi suhtes, müokardiinfarkti äge faas, krooniline südamepuudulikkus dekompensatsiooni staadiumis, raske arteriaalne hüpo- ja hüpertensioon, maksapuudulikkus.

Kõrvaltoimed: võimalik südame löögisageduse suurenemine või vähenemine, suurtes annustes - koronaarse varre sündroom, vererõhu langus, mao- ja soolte talitlushäired, nõrkustunne, peavalu, pearinglus, artriit, müalgia.

Kasutamisviis: tromboosi ennetamiseks - 75 mg suu kaudu 3–6 korda päevas tühja kõhuga või tund enne sööki; ööpäevane annus on 300–450 mg, vajadusel võib seda suurendada 600 mg-ni. Trombemboolilise sündroomi ennetamiseks esimesel päeval - 50 mg koos atsetüülsalitsüülhappega, seejärel 100 mg; vastuvõtu sagedus - 4 korda päevas (tühistatakse 7 päeva pärast operatsiooni, tingimusel et atsetüülsalitsüülhapet võetakse jätkuvalt annuses 325 mg päevas) või 100 mg 4 korda päevas 2 päeva enne operatsiooni ja 100 mg 1 tund pärast operatsiooni ( vajadusel koos varfariiniga). Koronaarse puudulikkuse korral - sees, 25-50 mg 3 korda päevas; rasketel juhtudel ravi alguses - 75 mg 3 korda päevas, hiljem vähendatakse annust; päevane annus on 150-200 mg.

Vabastamisvorm: kaetud tabletid, 25, 50 või 75 mg, 10, 20, 30, 40, 50, 100 või 120 tükki pakendis; 0,5% süstelahus ampullides 2 ml, 5 või 10 tükki pakendi kohta.

Erijuhised: seedetrakti võimalike häirete tõsiduse vähendamiseks pestakse ravim piimaga.

Ravi ajal hoiduge tee või kohvi joomisest, kuna need nõrgendavad ravimi toimet.

Plavix

Farmakoloogiline toime: trombotsüütidevastane ravim, peatab trombotsüütide adhesiooni ja trombi moodustumise.

Näidustused: perifeersete arterite südameatakkide, insultide ja tromboosi ennetamine ateroskleroosi taustal.

Vastunäidustused: ülitundlikkus ravimi suhtes, äge veritsus, raske maksa- või neerupuudulikkus, tuberkuloos, kopsukasvajad, rasedus ja imetamine, eelseisvad kirurgilised sekkumised.

Kõrvaltoimed: verejooks seedetraktist, hemorraagiline insult, valu kõhus, seedehäired, nahalööve.

Kasutamisviis: ravimit võetakse suu kaudu, annus on 75 mg üks kord päevas.

Vabastusvorm: 75 mg tabletid blisterkontuurpakendites, igas tükis 14 tükki.

Erijuhised: ravim tugevdab hepariini ja kaudsete koagulantide toimet. Ärge kasutage ilma arsti retseptita!

Clexane

Toimeaine: naatrium enoksapariin.

Farmakoloogiline toime: otsese toimega antikoagulandid.

See on tromboosivastane ravim, millel puudub negatiivne mõju trombotsüütide agregatsiooni protsessile.

Näidustused: süvaveenitromboosi, ebastabiilse stenokardia ja müokardiinfarkti ravi ägedas faasis, samuti trombemboolia, venoosse tromboosi jne ennetamiseks..

Vastunäidustused: ülitundlikkus ravimi suhtes, spontaanse abordi suur tõenäosus, kontrollimatu verejooks, hemorraagiline insult, raske arteriaalne hüpertensioon.

Kõrvaltoimed: väikese punktiga hemorraagia, punetus ja valulikkus süstekohal, suurenenud verejooks, allergilised nahareaktsioonid on vähem levinud.

Kasutamismeetod: subkutaanselt kõhu eesmise seina ülemises või alumises osas. Tromboosi ja trombemboolia ennetamiseks on annus 20–40 mg üks kord päevas. Komplitseeritud trombembooliliste häiretega patsiendid - 1 mg / kg kehakaalu kohta 2 korda päevas. Tavaline ravikuur on 10 päeva.

Ebastabiilse stenokardia ja müokardiinfarkti raviks on vajalik annus 1 mg / kg kehakaalu kohta iga 12 tunni järel, kasutades samaaegselt atsetüülsalitsüülhapet (100–325 mg 1 kord päevas). Keskmine ravi kestus on 2–8 päeva (kuni patsiendi kliiniline seisund stabiliseerub).

Vabanemisvorm: süstelahus, mis sisaldab 20, 40, 60 või 80 mg toimeainet ühekordselt kasutatavates süstaldes 0,2, 0,4, 0,6 ja 0,8 ml ravimiga.

Erijuhised: ärge kasutage ilma arsti retseptita!

Hepariin

Farmakoloogiline toime: otsese toimega antikoagulant, mis on looduslik antikoagulant, peatab kehas trombiini tootmise ja vähendab trombotsüütide agregatsiooni, samuti parandab koronaarset verevarustust.

Näidustused: verehüüvega põhjustatud veresoonte ummistuse ravi ja ennetamine, verehüüvete ja verehüübimiste ärahoidmine hemodialüüsi ajal.

Vastunäidustused: suurenenud verejooks, veresoonte läbilaskvus, vere hüübimise aeglustumine, raske maksa- ja neerufunktsiooni häire, samuti gangreen, krooniline leukeemia ja aplastilised aneemiad.

Kõrvaltoimed: veritsuse ja individuaalsete allergiliste reaktsioonide teke on võimalik.

Kasutamisviis: ravimi annus ja manustamisviis on rangelt individuaalsed. Müokardiinfarkti ägedas faasis alustage hepariini sisestamist veeni annusega 15 000-20 000 U ja jätkake (pärast haiglaravi) vähemalt 5-6 päeva jooksul lihasesisese hepariini, 40 000 U päevas (5000-10 000 U iga 4 tunni järel).... Ravimi sissetoomine tuleb läbi viia vere hüübimise range kontrolli all. Pealegi peaks vere hüübimisaeg olema normi ületavast tasemest 2–2,5 korda.

Vabastusvorm: 5 ml süstelahusega viaalid; süstelahus ampullides 1 ml (5000, 10 000 ja 20 000 ühikut 1 ml).

Erijuhised: hepariini iseseisev kasutamine on vastuvõetamatu, sissejuhatus viiakse läbi meditsiiniasutuses.

See tekst on sissejuhatav fragment.

Antikoagulandid ja trombotsüütidevastased ained

Trombi moodustumist mõjutavad ravimid klassifitseeritakse järgmiselt.

I. Tromboosi ennetamiseks ja raviks kasutatavad vahendid

1. Trombotsüütide agregatsiooni vähendavad ained (trombotsüütidevastased ained)

2. Vere hüübimist vähendavad ravimid (antikoagulandid)

3. Fibrinolüütilised ained (trombolüütilised ained)

II. Vahendid, mis aitavad verejooksu peatada (hemostaatilised)

1. Ravimid, mis suurendavad vere hüübimist

a) paikseks kasutamiseks

b) süsteemne tegevus

2. Antifibrinolüütilised ravimid

Trombotsüütide agregatsiooni reguleerib suuresti tromboksaan-prostatsükliinisüsteem. Mõlemad ühendid moodustuvad tsüklilistest endoperoksiididest, mis on kehas arahhidoonhappe muundumissaadused ja toimivad vastavalt tromboksaani ja prostatsükliini retseptoritele..

Tromboksaan A2 (TXA2) suurendab trombotsüütide agregatsiooni ja põhjustab tugevat vasokonstriktsiooni. See sünteesitakse trombotsüütides. Trombotsüütide suurenenud agregatsiooni mehhanism on ilmselt seotud fosfolipaas C stimuleerimisega, mis on tingitud tromboksaani aktiveerivast toimest tromboksaani retseptoritele. See suurendab inositool-1,4,5-trifosfaadi ja diatsüülglütserooli moodustumist ja suurendab seeläbi vereliistakute Ca2 + sisaldust. Tromboksaan on väga ebastabiilne ühend (t1 / 2 = 30 s temperatuuril 37 ° C).

Koos tromboksaaniga hõlmavad trombotsüütide agregatsiooni stimulandid ka veresoonte kollageeni, trombiini, ADP, serotoniini, prostaglandiini E2, katehhoolamiine.

Vastupidist rolli mängib prostatsükliin. See häirib trombotsüütide agregatsiooni ja põhjustab vasodilatatsiooni. See on trombotsüütide agregatsiooni kõige tugevam endogeenne inhibiitor. Suurtes kontsentratsioonides pärsib see trombotsüütide adhesiooni (kleepumist) veresoonte seina subendoteliaalse kihiga (hoiab ära nende koostoime kollageeniga). Prostatsükliini sünteesib peamiselt veresoonte endoteel; selle suurim kogus sisaldub laevade intiimis. Prostatsükliin ringleb ka veres. Selle peamine tegevus on see, et see stimuleerib prostatsükliini retseptoreid ja nendega seotud adenülaattsüklaasi ning suurendab trombotsüütide ja veresoonte seina cAMP-i sisaldust (rakusisese Ca2 + sisaldus väheneb).

Lisaks prostatsükliinile vähendavad agregatsiooni prostaglandiinid E1 ja D, lämmastikoksiid (NO), hepariin, AMP, adenosiin, serotoniini antagonistid jne..

Praktilistel eesmärkidel on suur tähtsus trombotsüütide agregatsiooni takistavatel vahenditel. Nad tegutsevad järgmistes suundades:

I. Tromboksaansüsteemi aktiivsuse pärssimine

1. Tromboksaani sünteesi vähenemine

ja. Tsüklooksügenaasi inhibiitorid (atsetüülsalitsüülhape)

b. Tromboksaani süntetaasi inhibiitorid (dasoksiben)

2. Tromboksaani retseptorite blokeerimine1

3. Segatud ained (1b + 2; ridogrel)

II. Prostatsükliinsüsteemi suurenenud aktiivsus

1. Ravimid, mis stimuleerivad prostatsükliini retseptoreid (epoprostenool)

III. Ravimid, mis pärsivad fibrinogeeni seondumist vereliistakute glükoproteiini retseptoritega (GP IIb / IIIa)

1 On saadud ja uurimisel on mitmeid tromboksaani retseptori blokaatoreid (daltroban).

1. Glükoproteiini retseptorite antagonistid (abtsiksimab, tirofibaan)

2. Vahendid, mis blokeerivad trombotsüütide puriini retseptoreid ja väldivad ADP stimuleerivat mõju neile (glükoproteiini retseptoreid ei aktiveerita) (tiklopidiin, klopidogreel)

IV. Eri tüüpi toimevahendid (dipüridamool, anturaan).

Antikoagulandid. Klassifikatsioon. Toimemehhanism Farmakoloogilised omadused. Lastel kasutamise omadused. Kõrvalmõjud. Farmakoloogilised antikoagulantide antagonistid

Antikoagulandid võivad mõjutada vere hüübimise erinevaid etappe. Vastavalt tegevussuunale kuuluvad nad kahte põhirühma.

1. Otsesed antikoagulandid (ained, mis mõjutavad vere hüübimisfaktorit)

Hepariin Fraxiparin Enoxaparin Lepirudin

2. Kaudsed antikoagulandid (ained, mis pärsivad vere hüübimisfaktorite - protrombiini jne - sünteesi maksas)

Neodikumarin Sinkumar Warfarin Phenilin

Otseste antikoagulantide hulka kuulub hepariin, looduslik antikoagulant, mida toodetakse keha nuumrakkude poolt. Hepariini peetakse antitrombiini III kofaktoriks. Vereplasmas aktiveerib see viimast, kiirendades selle hüübimisvastast toimet. See neutraliseerib mitmeid vere hüübimist aktiveerivaid tegureid. Protrombiini üleminek trombiinile on häiritud. Lisaks pärsitakse trombiini.

Suurtes annustes pärsib hepariin trombotsüütide agregatsiooni.

Hepariini inaktiveerib maksas ensüüm heparinaas.

Hepariini toodetakse ka väline kasutamine flebiidi, tromboflebiidi, jäsemete veenilaiendite, nahaaluste hematoomide korral.

Lisaks peamisele antikoagulandile on hepariinil ka võime vähendada vere lipiide. Arvatakse, et selle põhjuseks on lipoproteiinlipaasi vabastamine kudedest. Viimane hüdrolüüsib endoteelil sorbeerunud lipoproteiinide triglütseriide, vabastades kudedesse sisenevad vabad rasvhapped.

Madala molekulmassiga hepariinid - fraksipariin. Neil on väljendunud trombotsüütidevastane ja hüübimisvastane toime. Vere hüübimise vähenemine madala molekulmassiga hepariinide mõjul on tingitud asjaolust, et need suurendavad antitrombiini III inhibeerivat toimet faktorile Xa. Viimane on vajalik protrombiini trombiiniks muundamiseks. Erinevalt hepariinist ei inhibeeri selle madala molekulmassiga analoogid trombiini. Kuna need ravimid seonduvad plasmavalkudega vähe, on nende biosaadavus kõrgem kui hepariinil. Need erituvad kehast aeglaselt. Pikem kui hepariin.

Sellesse ravimite rühma kuulub ka enoksapariin.

Hepariini ja madala molekulmassiga hepariinide antagonist on protamiinsulfaat.

Hirudin, lepirudiin. Hirudin inaktiveerib trombiini; selle toime ei sõltu antitrombiin III-st.

Naatriumhüdrotsitraati võib nimetada ka otseseteks antikoagulantideks. Selle antikoagulandi toimemehhanism on siduda kaltsiumi ioone (moodustub kaltsiumtsitraat), mis on vajalikud protrombiini muundamiseks trombiiniks. Kasutatud naatriumhüdrotsitraat vere stabiliseerimiseks säilitamise ajal.

Kaudsed antikoagulandid hõlmavad kahte keemilist ainerühma:

a) 4-oksükumariini derivaadid - neodikumariin, syncumar, varfariin;

b) indandiooni derivaat - fenüül.

4-hüdroksükumariini ja indandiooni derivaadid inhibeerivad K-vitamiini epoksiidi reduktaasi ja takistavad K-epoksiidi taandamist K-vitamiini aktiivseks vormiks, mis blokeerib faktorite II, VII, IX, X sünteesi. Seega pärsivad need vitamiinist K sõltuvat protrombiini sünteesi maksas ja ka prokonvertiin ja mitmed muud tegurid (nende tegurite sisaldus veres väheneb). Vastupidiselt hepariinile on kaudsed antikoagulandid efektiivsed ainult terves organismis; in vitro ei mõjuta need vere hüübimist. Selle antikoagulantide rühma suureks eeliseks on nende aktiivsus enteraalselt manustatuna..

Kõrvalmõjud 4-hüdroksükumariinid ja indandiooni derivaadid on sarnased. Sagedamini on see veritsus, hemorraagia, düspeptilised häired, maksafunktsiooni langus, allergilised reaktsioonid. Antikoagulantide kaudne antagonist on K-vitamiinr.

Üks kõige laialdasemalt kasutatavaid kaudseid antikoagulante on varfariin.. Tõsine kõrvaltoime - verejooks, mis ilmneb olemasoleva patoloogia taustal või koos ravimi üledoosiga. Võimalikud ebanormaalsed maksafunktsioonid, düspeptilised häired, leukopeenia, allergilised reaktsioonid, harva naha nekroos jne. Samuti tuleks meeles pidada, et varfariin läbib platsentat ja on teratogeenne.

Kasutatakse antikoagulante tromboosi ja emboolia ennetamiseks ja raviks (tromboflebiidi, trombemboolia, müokardi infarkti, stenokardia, reumaatilise südamehaigusega). Kui teil on vaja kiiresti vere hüübimist vähendada, manustatakse hepariine. Pikema ravi korral on soovitatav välja kirjutada kaudsed antikoagulandid. Sageli manustatakse esmalt hepariini ja samal ajal antakse kaudseid antikoagulante. Arvestades

Antikoagulandid on vastunäidustatud koos hematuuria, mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandiga, haavandiline koliit, hematuriale kalduv urolitiaas raseduse ajal. Kaudseid antikoagulante tuleb maksahaiguste korral kasutada ettevaatusega.

Lokaalse ja süsteemse toimega hemostaatilised ained. Klassifikatsioon. Toimemehhanism. Ravimite farmakoloogilised omadused. Näidustused lastel. Kõrvalmõjud.